La Terapia Genética:La Manipulación de Genes y la Biología Celular
La Terapia Genética y la Biología Celular
La Manipulación de Genes
El 14 de septiembre de 1990, Ashanti De Silva, una niña de apenas cuatro años, se convertía en el primer paciente sometido a terapia génica. Ashanti, que había heredado un gen defectuoso, sufría una ¡nmunodeficiencia grave.
Dicho gen produce una desami-nasa de la adenosina, enzima necesaria para el funcionamiento correcto del sistema inmunitario.
La terapia consistió en insertar copias normales del gen defectuoso y devolver las células tratadas a la corriente circulatoria.
Mediante los métodos específicos de la Biotecnología y la Ingeniería genética se está extendiendo el campo de acción de la vacunación preventiva a la inmunoterapia de los tumores, las infecciones crónicas y las alergias.
Por otra parte, las oncoterapias (basadas en los genes que provocan y controlan la proliferación de tumores) están revolucionando el tratamiento del cáncer.
La terapia genética es la técnica que permite la localización exacta los posibles genes defectuosos de los cromosomas y su sustitución por otros correctos, con el fin de curar las llamadas «enfermedades genéticas», entre las que se encuentran muchos tipos de cáncer.
El desarrollo de la terapia genética se ha apoyado en los avances científicos experimentados por determinadas ramas de la biología, como la genética, la biología molecular, la virología o la bioquímica.
El resultado es una técnica que permite la curación de casi cualquier patología de carácter genético.
En el desarrollo de dicha terapia hay que tener en cuenta diversos factores. Por un lado, es necesario saber cuál es "tejido diana", es decir, el que va a recibir la terapia.
En segundo lugar, conocer si es posible tratar in situ el tejido afectado.
Igualmente importante resulta determinar el que facilita el traspaso de un gen exógeno a la célula, es decir, qué vector se ha elegir para el desarrollo del nuevo material genético que posteriormente se introduce el tejido.
Finalmente, es preciso estudiar al máximo la eficacia del gen nuevo y saber que respuesta tendrá el órgano o tejido «hospedador», con la entrada del gen modificado.
La finalidad principal de los estudios sobre terapia génica en el ámbito de la medicina es conseguir los mejores resultados tanto en prevención como en investigación, diagnóstico y terapia de las enfermedades hereditarias; sin embargo, esta manipulación del material genético puede ser utilizada en ingeniería genética, con el fin de mejorar determinadas características de los seres vivos.
Los inicios de la terapia génica
Los primeros trabajos en terapia génica se realizaron con ratones, mediante tecnica del ADN recombinante, que consiste en introducir el ADN extraño en los embriones, de forma que dicho ADN se expresa luego completamente, a medida que desarrolla el organismo.
El material genético introducido se denomina transgén; los individuos a los que se les aplica esta técnica reciben el nombre de transgénicos.
Con la introducción de estos transgenes se puede lograr la identificación de zonas concretas del material genético para llevar a cabo su cloonación, con el fin de que solo se vean afectadas un tipo específico de células.
Vectores
Los vectores virales agrupan cuatro tipos de virus: retrovírus, adenovirus, virus adnoasociados y herpesvirus; existen también vectores no virales, como el bombardeo con partículas, la inyección directa de ADN, los liposomas catiónicos y la transferencia de genes mediante receptores.
Vectores virales
Los retrovirus comprenden una clase de virus cuyo material genético es una cadena sencilla de ARN; durante su ciclo vital, el virus se transcribe en una molécula bicatenaria de ADN, gracias a la acción de la enzima reverso transcriptasa, que se integra en el genoma de la célula huésped sin aparente daño para ella.
La mayor parte de los retrovírus a excepción del HIV, sólo se pueden integrar en células con capacidad para replicarse, lo cual restringe su uso.
Sin embargo, se pueden desarrollar en grandes cantidades y su expresión en la célula hospedadora se realiza durante largos periodos de tiempo.
Los adenovirus son un conjunto de virus con ADN lineal de cadena doble.
Los vectores de adenovirus son más grandes y complejos que los retrovirus, pues en su construcción solamente se elimina una pequeña región del material genético vírico.
Su ciclo de infección, que comprende de 32 a 36 horas en un cultivo celular conlleva en primer lugar la síntesis de ADN de la célula y, posteriormente la sintesis y ensamblaje del ADN y las proteínas víricas.
Las infecciones de estos virus en seres humanos están asociadas a enfermedades benignas, como la conjuntivitis.
La principal ventaja de su utilización en la terapia génica es que se pueden producir en grandes cantidades y transfieren de forma muy eficaz el material genético a un número elevado de células y tejidos, aunque el hospedador parece limitar la duración de la expresión del nuevo material genético.
Los virus adeno-asociados son muy pequeño no autónomos y con ADN lineal de cadena sencilla. Para la replicación de estos virus es necesaria la confección con adenovirus.
La inserción del material genetico de los adenovírus asociados se suele producir en regiones del cromosoma 19.
Los vectores que se forman con este tipo de virus son muy simples, no pueden exceder en mucho la longitud del ADN viral, aproximadamente 4.680 nucleótidos, y son capaces de expresarse a largo plazo en las células que no se dividen; sin embargo, la respuesta que producen en la célula hospedadora es menor que la que se ocasiona con el tratamiento con adenovirus y es difícil la producción de este vector en grandes cantidades.
Los herpesvirus poseen un material genético compuesto por ADN de doble cadena lineal, con un tamaño aproximado de 100 a 250 Kb.
Presentan variaciones en cuanto al tamaño y organización del genoma, contenido genético o células sobre las que actúan.
Pero por regla general, este tipo de de virus son muy útiles, pues es posible insertar en su genoma grandes cantidades de ADN extraño y llevar a cabo durante largos periodos de tiempo infecciones latentes en la célula hospedadora, sin ningún efecto aparente sobre ésta.
En la clase de los gamma-herpesvirus como el virus de Epstein-Barr, se pueden producir infecciones latentes en células en división, de modo que el material genético que lleva insertado el virus se replica conjuntamente a la división celular y se hereda en toda la nueva progenie de células.
El inconveniente que presentan estos virus es que están asociados a daños linfoproliferativos, con lo cual, para su uso como vectores es necesario identificar estos genes y eliminarlos, manteniendo únicamente aquellos que permitan la replicación del virus y el mantenimiento del plásmido viral. Hasta la fecha, el uso fundamental de los herpesvirus en la terapia génica se limita al empleo in vivo del herpes simples (HSV).
Vectores no virales
El bombardeo de partículas constituye una técnica efectiva de transferir genes tanto in vitro como in vivo.
En este método físico el plásmido o porción de ADN es recubierto en su superficie por gotas de oro o tungsteno, de 1 a 3 micras de diámetro.
Estas partículas, aceleradas por una descarga eléctrica de un aparato o por un pulso de gas son «disparadas» hacia el tejido.
El éxito de esta técnica puede estar asegurado en los procesos de vacunación.
Otra alternativa es la inyección directa del ADN o ARN puro circular y cerrado covalentemente, dentro del tejido deseado.
Este método económico, y un procedimiento no tóxico, si se compara con la entrega mediante virus. Como desventaja fundamental hay que señalar que los niveles y persistencia de la expresión de genes dura un corto periodo de tiempo.
Esta tecnologia puede tener potencial como un procedimiento de vacunación y como e genes a un nivel bajo.
Los liposomas catiónicos consisten en la mezcla de un lipido catiónico de carga positiva y varias moléculas de ADN con carga negativa debido a los fosfatos de la doble hélice.
Este tipo de vectores se han usado en el tratamiento de la fibrosis sistica y en las enfermedades vasculares.
Se pueden realizar transferencias de estos vía catéter, aunque su uso es limitado, dedido a la baja eficacia de transfección del material genético contenido en este complejo a la célula hospedadora ya su relativa toxicidad.
Un problema que se plantea con las técnicas anteriores es que el vector alcance realmente su objetivo y no quede diseminado por el organismo.
Por ello existe un procedimiento que consiste en introducir, junto al material genético que queremos transferir, moléculas que puedan ser reconocidas por los receptores de la célula diana.
Estas moléculas pueden ser azucares, péptidos, hormonas, etc. y su ventaja respecto a otros modelos es que se establece una interacción muy específica, como la interacción transportador/célula, y no muy inespecífica como la que se verifica entre las cargas iónicas.
Experimentos en Animales
Los experimentos con animales conforman una parte fundamental en el estudio de cualquiera de las aplicaciones de terapia génica; sus dos objetivos principales son el análisis de la seguridad del sistema de vectores y el estudio de la eficacia de la transferencia de genes.
El efecto de la dosis y su duración es comprobado en varias especies, incluyendo primates y otros animales que sean hospedadores para el virus salvaje (por ejemplo, las ratas del algodón se usan para el estudio de adenovirus). Se analiza la difusión de secuencias vitales, especialmente a las gónadas, y cualquier efecto adverso, como la inflamación tras la administración del vector.
El propósito de estos ensayos no es mostrar que el vector no produce efectos adversos —cualquier clase de droga tiene esa capacidad en determinada dosis—, sino precisar el tipo de suceso adverso que podría esperarse si los humanos estuvieran expuestos al vector, y fijar las posibles dosis que pueden acarrear estos sucesos. Para una enfermedad genética, un ratón con un gen eliminado o un animal con el fenotipo apropiado sería válido en este tipo de estudio.
Terapia génica en seres humanos
Esta terapia está destinada al tratamiento de enfermedades infecciosas y auto inmunes.
Las estrategias se basan en la eliminación de poblaciones de células infectadas con virus, como el HIV, mediante administración directa de moléculas de ácidos nucleicos o a través del desarrollo de vacunas.
En la terapia contra el cáncer, se puede actuar con diferentes objetivos.
Si se opera sobre las células del sistema inmunitario, se manipulan ex vivo las células efectoras antitumorales del sistema inmune.
Estas células son modificadas genéticamente y reimplantadas con el fin de liberar dentro del tumor el producto de los genes exógenos, como las cítoquinas.
Sobre las células hematopeyéticas o formadoras de sangre se actúa incorporando los llamados genes MDR, que confieren mayor resistencia a las altas aplicaciones de quimioterapia en el paciente.
Si se actúa directamente sobre las células tumorales, se introducen factores genéticos que provoquen la muerte o apoptosis de las células tumorales o aumenten la respuesta del sistema inmunitario antitumoral del paciente.
Otro de los campos más promisorios de las terapias génicas es el de las inmunoterapias y la fabricación de vacunas biotecnológicas.
Recordemos que nuestro organismo está sometido a múltiples agresiones de parásitos, bacterias y virus.
El sistema inmunitario debe clasificar a esos agresores y armar una respuesta efectora capaz de eliminarlos.
■ En el caso de las bacterias extracelulares y de sus productos tóxicos, la respuesta eficaz consiste en la producción de anticuerpos opsonizantes o neutralizantes.
■ Si se trata de bacterias intracelulares (como los micoplasmas) que se replican en el interior de los fagosomas, la respuesta más contundente corre a cargo de las células T que activan los fagocitos en los procesos de hipersensibilidad retardada.
■ Por último, ante una infección vírica, si bien los anticuerpos específicos podrían limitar la difusión del virus a otras células, sólo una respuesta citotóxica (por los linfocitos T citotóxicos) acabará con las células infectadas y erradicará el virus.
Con la vacuna quedamos expuestos a "un material biológico" que imita al agente infeccioso.
Por eso, el sistema inmunitario desencadena la resistencia ante el patógeno y lo memoriza, sin experimentar la infección ni la enfermedad.
El proceso se asemejaría a introducir en el organismo un "chip" de memoria con determinadas instrucciones.
Para vacunar contra un patógeno, se inocula en el organismo un microorganismo muerto (vacuna muerta), un microorganismo vivo pero incapacitado para desencadenar la enfermedad (vacuna viva atenuada) o una porción purificada del patógeno (vacuna subunitaria).
A partir de la Ingeniería genética y la Biotecnología, se perciben tres áreas prometedoras en el campo de la vacunación: la administración de vacunas a través de las mucosas, las vacunas de ADN y las vacunas terapéuticas.
Éstas nuevas técnicas permitirán curar enfermedades como la hepatitis B, el papilomavirus, el herpes genital e incluso el sida. La Biotecnología está proporcionando, entonces, un potencial ilimitado para el desarrollo de nuevas vacunas y, con ello, se está ampliando el campo de acción de la vacunación, además de presentar vehículos efectivos para el tratamiento de determinados tumores y enfermedades virales, lo que puede cambiar la relación del ser humano con las enfermedades del próximo siglo.
Fuente Consultada:
Gran Enciclopedia Universal (Espasa Calpe) - Wikipedia - Enciclopedia de la Vida Tomo I.
Biologia y Ciencias de la Tierra Editorial Santillana Polimodal Cuniglio, Barderi, Bilenca, Granieri y Otros
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